十年前，ToGA研究的开展使人表皮生长因子受体2（HER2，即ERBB2）阳性胃癌正式进入分子靶向治疗时代。HER2作为进展期胃癌或胃食管连接部腺癌的重要靶点，在约两成患者中出现。 ToGA研究中，针对HER2阳性表达的进展期胃癌，HER2靶向药曲妥珠单抗（TRAStuzumab）联合化疗治疗，让患者中位生存时间（OS）超过了一年，打破了长久以来单纯化疗的疗效瓶颈。自此，曲妥珠单抗联合化疗成为进展期HER2阳性胃癌或胃食管连接部腺癌的标准一线治疗推荐。 然而，此后针对HER2阳性晚期胃癌的治疗却再次陷入另一瓶颈。在免疫药物研究如火如荼的今天，科学家曾尝试将免疫检查点抑制剂用于这部分患者，但多项研究均以失败告终，其中包括采用帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）联合曲妥珠单抗与化疗的JACOB研究。由于研究设计等因素，JACOB研究没有得到预期的阳性结果。 虽然结果不乐观，但转机往往就出现在一次次的尝试中。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗，在HER2阳性患者中可以看到生存时间的获益趋势，研究者并未放弃。近期在《自然》杂志发表的KEYNOTE-811研究的中期结果中，我们看到了新的希望。 从机制上讲，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗可作用于HER2不同部位，通过阻断同、异源二聚体形成，协同抑制肿瘤细胞增殖。研究者进一步设计了临床试验，来验证两药组合在临床群体中的疗效，这便是KETNOTE-811。 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗与化疗，一线用于HER2阳性进展期胃癌或胃食管连接部腺癌的疗效和安全性（图1），可谓是免疫检查点抑制剂联合曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌治疗领域的“再挑战”。 图1. KEYNOTE-811研究设计 帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗方案的最新疗效结果，确实没让我们失望。帕博利珠单抗联合治疗组患者，在接受治疗后肿瘤较基线平均缩小6成以上（65%），明显优于安慰剂对照组（49%）（图2）。在中位缓解时间（DoR）上，联合治疗组也有优势（10.6月 vs 9.5月）。 图2. 帕博利珠单抗组（a）与安慰剂对照组（b）接受相应治疗后的肿瘤大小缩小 客观缓解率（ORR）方面，帕博利珠单抗组也有明显优势。可评估的264例受试者中，一线接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗的客观缓解率为74.4%，即7成以上患者肿瘤明显缩小（对照组仅为约5成），其中1成（11.3%）患者达到了完全缓解标准。几乎所有患者（96.2%）在接受联合治疗后达到了疾病稳定状态（表1）。 表1. 疗效评估结果 那么加了帕博利珠单抗后，多种药组合使用，安全性能否得到保障呢？研究统计结果表明，虽然K药的加入使免疫相关不良事件发生率提高，但整体是安全可控的（表2）。疗效获益明显大于安全性风险，这为帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗用于临床提供了安全性数据。 表2. 不良事件统计 KEYNOTE-811的中期研究结果，提示HER2阳性进展期胃癌一线接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗，安全又有效。这一三联“组合拳”方案，或为进展期HER2阳性胃癌带来新的一线治疗选择。基于这一结果，美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗用于HER2阳性进展期胃癌/胃食管连接部癌的一线治疗适应证。 胃癌是我国发病率与死亡率排名前三的恶性肿瘤性疾病。我国人口基数大，受肿瘤影响的人数较多。统计数字显示，2020年我国胃癌新发病例数约占全球的50%，很多患者在确诊时已经到了进展期。HER2阳性患者作为进展期胃癌的特殊群体之一，其精准化治疗研究一直在推进中。 继ToGA研究结果发表十年后，KEYNOTE-811研究有望再次突破HER2阳性进展期胃癌的治疗瓶颈，为这些患者带来新的选择。让我们一起期待KEYNOTE-811研究的最终结果。 参考文献： Yelena Y Janjigian, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021; 600(7890):727-730. doi: 10.1038/s41586-021-04161-3.HER2阳性进展期胃癌的治疗
KEYNOTE-811，免疫检查点抑制剂联合曲妥珠单抗的再挑战
帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗，控制HER2阳性胃癌安全有效
三联方案“组合拳”，或为进展期HER2阳性胃癌带来新的一线治疗选择
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